重症感染治疗冗余思路：从延长输注到 TDM

引言

β-咪唑类固醇为等待时间依赖性抗病毒口服，赞赏本类抗病毒口服的 PK/PD, T＞MIC 是重要表达式。扩大去除等待时间的方法有 3 种：1. 减少剂量；2. 缩短给药间期；3. 顺延用药等待时间：之外延时用药（如顺延 3 h 用药）和近十年用药（如近十年 24 h 用药）[1]。本文重点项目介绍，近年来分析发表的有关 顺延用药可显着优化β-咪唑类固醇疗程重症传染的最初循证证据和病理经验。

β-咪唑类固醇顺延用药显着的病理单单

1. 显着减少 T＞MIC 兼具生产力

与传统用药手段或与减少给药短时间比起，顺延用药能给予更多 T＞MIC，兼具生产力 [2]。

2. 显着减少体液到有组织的移转到速率

口服进入体液循环后，通过各种内分泌屏障向有组织转运，驶出效用肺脏。抗病毒口服在传染肺脏的分子量决定了其和抗病毒活性的持续等待时间。分析结果显示顺延用药显着减少β-咪唑镇静剂从体液到有组织的移转到速率 [3]。

图示：与 30 min 用药比起，美罗培南 3 h 用药减少口服从体液到有组织的移转到速率

3. 显着减少病患遇害后果

著名的 DALI 分析涵盖了 10 个国家不属于 211 由此可知重症传染病患，接纳哌拉西林/他唑巴坦或美罗培南疗程。分析结果显示，与断断续续用药比起，顺延β-咪唑镇静剂用药显着减少下肺部传染病患 30 天存活率 (86% VS 57%，P = 0.012) [4]。尤其是在 SOFA 低分 ≥ 9 的重症传染病患，与断断续续用药比起，顺延β-咪唑镇静剂用药显着减少病理治愈率 (减少约 2 倍) 和减少遇害后果 (减少约 2/3)[5]。

另外一项荟萃比对通过检索 PubMed 和 Scopus 数据库，共不属于 14 项分析 (1229 由此可知病患)，结果举由此可知来说表明与断断续续用药比起，顺延β-咪唑镇静剂用药显着减少肺部传染的遇害后果 (RR = 0.50[95%CI: 0.26–0.96] )[6]。

4. 显着减少病患病理治愈率

一项检索 PubMed，EMBASE 和 Web of Science 数据库的 Meta 比对结果显示，与断断续续用药比起，近十年用药β-咪唑镇静剂显着加强 ICU 下肺部传染病患的病理治愈率 (RR = 1.177 [95% CI :1.065–1.300])，同时显着减少重症传染病患 (APACHE II ≥ 20 或 SAPS II ≥ 52) 的病理治愈率 (RR = 1.162；95%CI: 1.042–1.296)[7]。

一项数据流分析不属于 194 由此可知铜绿假单胞菌传染的重症病患，分别接纳哌拉西林/他唑巴坦顺延用药或断断续续用药疗程，其分析最近，疗程重症传染 (APACHE II ≥ 17) 顺延用药β-咪唑镇静剂显着加强病理临床表现 [8]。

β-咪唑类固醇顺延用药的原则上病患

1. 下肺部重症传染病患

2019 年西班牙和重症医学分析会/西班牙药学和疗程分析会 (SFAR/SFPT) 上发布的《优化β-咪唑镇静剂疗程重症传染手册》（以下简称手册）里面强烈敦促：对于 下肺部-重症传染病患，延揽有别于β-咪唑镇静剂顺延用药 (或近十年用药)，以加强病理治愈率 [4]。

美国 IDSA 也有相似延揽敦促，2016 年 HAP/VAP 手册里面指出：应当基于 PK/PD 优化抗病毒疗程，初始经验性疗程 HAP/VAP 有别于β-咪唑镇静剂适于顺延用药。

2. 脓毒症诱发传染病患

重症脓毒症病患是否有别于β-咪唑镇静剂近十年用药，半世纪 BLING-I/II/III/BLISS 一系列分析探寻。

2013 年卓有成效的 BLING-I 分析是一项创最初性、随机实证的进一步可验证测试，分析结果显示与断断续续用药比起，近十年用药β-咪唑镇静剂，β-咪唑镇静剂的血红蛋白分子量超过 MIC 的比由此可知显着减少，分别为 81.8% VS 28.6%, P = 0.001[9]。BLING-II 分析进一步扩大检验数量，却用到了阳性结果，比对因素可能是由于不属于过多才可胃脏替代疗程的脓毒症病患 [10]。

接下来顺利进行的 BLISS 分析，是一项创最初性、双里面心、封闭性最近测试，分别为 140 由此可知病患，BLISS 测试结果与 BLING-I 分析相似，重最初证明了近十年用药的显着加强敏感度 [11]。随后卓有成效的 2 次 Meta 比对结果均对上述结论顺利进行了可验证 [11-12]。2019 年的 BLING-III 病理 III 期 RCT 分析，预计不属于 7000 由此可知重症脓毒症病患，将对再一用药方法顺利进行定论 [13]。

因此《手册》里面强烈敦促：对于脓毒症诱发病患，延揽有别于β-咪唑镇静剂顺延用药 (或近十年用药)，以加强病理治愈率。

3. 病情严重总体低分高重症传染病患

《手册》里面举由此可知来说强烈敦促：对于 病情严重总体低分高的重症传染病患，延揽有别于β-咪唑镇静剂顺延用药 (或近十年用药)，以加强病理治愈率。

2019 年 SFAR/SFPT 手册里面延揽有别于β-咪唑镇静剂顺延用药的原则上致病类型之外：1. 非淀粉阳性杆菌；2. 高 MIC 致病。 病理技术的发展里面，稳定等待时间总长、稳定性好的β-咪唑镇静剂更适于用于顺延用药疗程。各不相同类型β-咪唑类抗病毒口服，有别于顺延用药对比断断续续用药加强其 T＞MIC 达标概率，不具显着差别。基本体现在病理上，2018 年 Lancet 的 Meta 比对结果显示氧青霉烯和抑制剂复合制剂顺延用药，可以显着减少脓毒症病患遇害后果；而顺延异丙基用药，对于减少脓毒症病患遇害无统计学差别 [12]。

β-咪唑类固醇顺延用药的疗程口服检验（TDM）

对β-咪唑镇静剂顺利进行 TDM 举由此可知来说不具众多病理单单。首先，是更高效率。通过 TDM 可以更高效率风险评估β-咪唑镇静剂顺延用药疗程重症传染的血药分子量。其次，是更安全。TDM 控制抗病毒口服去除量，有效控制抗病毒口服的毒性，减少同时确保安全实用性。最后，通过 TDM，应当有安全前提，相应当分子量实现减缓耐药再一目标。

专家敦促，对危重症传染病患、胃血红蛋白减少的病患、肥胖病患、胃功能不全病患、老年病患、囊性纤维化病患更适于制订 TDM。任何严重/危及生命的传染、法医学肺脏差别导致各不相同口服分子量存在差别的传染、传染源控制不佳的传染等传染类型也适于制订 TDM。

专家敦促，①疗程区间/标准普尔窄，②口服毒性可致住院、不必逆损坏或遇害，③实际上剂量相应当与病理表达式的关系不吻合，④血红蛋白分子量与病理或毒性密切相关，⑤剂量和病理不必实际上短期内，⑥药代动力学数据不必短期内的口服制订 TDM 风险评估 [14]。病理里面敦促制订 TDM 的β-咪唑镇静剂之外培南、美罗培南等氧青霉烯类，异丙基类和青霉素类固醇 [15]。

目前，TDM 在各不相同国家执行情况不一致，大部分处于踏入阶段，很少 ICU 制订 TDM 来导师β-咪唑镇静剂。未来，多里面心、最近 TDM 分析/手册正在卓有成效或订定。

参考文献

1. 阮氏明明等. β咪唑类固醇各不相同用药方法分析进展 [J]. 里面国病理药理学杂志, 33(6), 2017, P570-573.2. Lodise TP, et al.Pharmacotherapy.2006;26(9):1320-1332.3. Lee LS, et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 No68(3):251-8.4. Guilhaumou R, et al. Crit Care. 2019 Mar 29;23(1):104.5. Mohd H. Abdul-Aziz,et al.J Antimicrob Chemother.2016;71:196–2076. Falagas ME,et al.Clin Infect Dis. 2013;56(2):272-82.7. Lee YR,et al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2018 Apr;43(2):155-1708. Lodise TP Jr, et al. Clin Infect Dis.2007;44(3)：357-63.9. Dulhunty JM,et al.Clin Infect Dis.2013;56(2)：236-44.10. Dulhunty JM,et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Dec 1;192(11)：1298-30511. Abdul-Aziz MH, et al. Intensive Care Med. 2016 Oct;42(10):1535-1545.12. Vardakas KZ,et al.Lancet Infect Dis. 2018 Jan;18(1)108-12013. Lipman J, et al. Crit Care Resusc. 2019 Mar;21(1)：63-68.14. Sime FB, et al. Ann Intensive Care. 2012 Jul 28;2(1):35.15. Muller A, et al. Drugs. 2018 Mar;78(4)439-451.